«Сампдория» основана в 1946 году после объединения двух других генуэзских команд: «Андреа Дориа» и «Сампьердаренезе». Цвета также были объединены: от «Андреа Дориа» достался голубой цвет, а от «Сампьердаренезе» – белый, черный и красный. На эмблему поместили изображение моряка с трубкой как символ связи с портовой историей Генуи.
До 80-х годов «Сампдория» была относительно неизвестной и большую часть времени проводила в низших дивизионах. В 1984 году клуб достиг первого успеха – выиграл Кубок Италии, а спустя три сезона стал трехкратным обладателем трофея. В 1989 году «Сампдория» была успешной и на международной арене – завоевала Кубок обладателей кубков, а в 1992 году дошла до финала Кубка европейских чемпионов. Свое единственное чемпионство генуэзцы выиграли в 1991 году.
В 21 веке «Сампдория» не добилась серьезных успехов. Всего два достижения: Кубок Интертото в 2007 году и финал Кубка Италии в 2009 году. В 2020 году «Сампа» занимает место середняка без претензии на высокие места и трофеи.
С 2019 года «Сампдорию» тренирует Клаудио Раньери.